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DE69813853T3 - Perforierte mikroteilchen und deren verwendung - Google Patents

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Der ausgewählte Arzneistoff wird bevorzugt in Wasser gelöst, um eine konzentrierte Lösung herzustellen. Der Arzneistoff kann auch, besonders im Fall von wasserunlöslichen Mitteln, direkt in der Emulsion dispergiert werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Arzneistoff in Form einer Dispersion von Feststoffteilchen eingebracht werden. Die Konzentration des verwendeten biologischen Wirkstoffes hängt von der Menge des Mittels, die in dem Endpulver erforderlich ist, und der Leistung der verwendeten Verabreichungsvorrichtung z.

Soweit benötigt, können oberflächenaktive Hilfsmittel, wie Poloxamer oder Span 80, in dieser Zusatzlösung dispergiert werden. Ferner können auch Exzipienten, wie Zucker und Stärken, zugegeben werden. In ausgewählten Ausführungsformen wird dann in einem getrennten Behälter eine Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt.

Das verwendete Öl ist bevorzugt ein Fluorkohlenstoff z. Perfluoroctylbromid oder Perfluordecalin , der unter Verwendung eines oberflächenaktiven Mitttels, wie eines langkettigen, gesättigten Phospholipids, emulgiert wird. Typischerweise werden 5 bis 25 g des Fluorkohlenstoffes tropfenweise zu der Lösung des dispergierten oberflächenaktiven Mittels gegeben, während gemischt wird.

Die Lösung des biologischen Wirkstoffes und die Perfluorkohlenstoffemulsion werden dann kombiniert und in den Sprühtrockner gefüllt. Typischerweise sind die zwei Zubereitungen mischbar, da die Emulsion bevorzugt eine wässrige, kontinuierliche Phase umfasst. Während der biologische Wirkstoff für die Zwecke der vorliegenden Diskussion getrennt löslich gemacht wird, ist es erkennbar, dass in anderen Ausführungsformen der biologische Wirkstoff direkt in der Emulsion löslich gemacht oder dispergiert werden kann.

In derartigen Fällen wird die Emulsion des biologischen Wirkstoffes ohne Kombination mit einer getrennten Arzneistoffzubereitung einfach sprühgetrocknet.

Beispielhafte Einstellungen sind wie folgt: Auf jeden Fall stellt die Verwendung dieser Verfahren und im Wesentlichen entsprechender Verfahren die Bildung von hohlen, porösen, aerodynamisch leichten Mikrokügelchen mit Teilchendurchmessern bereit, die zur Aerosolabscheidung von Mikrostrukturen, die sowohl hohl als auch porös sind und fast ein wabenförmiges oder schaumartiges Aussehen aufweisen, in die Lunge geeignet sind.

In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfassen die perforierten Mikrostrukturen sprühgetrocknete, hohle, poröse Mikrokügelchen.

Die so erhaltenen Pulver weisen mehrere vorteilhafte Eigenschaften auf, die sie mit der Verwendung in Vorrichtungen für Inhalationstherapien besonders kompatibel machen. Die perforierten Mikrostrukturen als solche erlauben die wirksame Verabreichung von biologischen Wirkstoffen über die Lunge. Wie in der ganzen vorliegenden Beschreibung angedeutet, kann die Porosität der Mikrostrukturen bei der Einstellung der Dispergierbarkeit z.

In dieser Hinsicht kann die durchschnittliche Porosität der perforierten Mikrostrukturen durch Elektronenmikroskopie gekoppelt mit modernen Abbildungsverfahren bestimmt werden. Insbesondere können elektronenmikroskopische Aufnahmen von repräsentativen Proben der perforierten Mikrostrukturen erhalten und digital analysiert werden, um die Porosität der Zubereitung quantitativ zu bestimmen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann die durchschnittliche Porosität d. Insbesondere kann in Übereinstimmung mit der vorliegenden Lehre durch Entwicklung der Teilchenmorphologie und -dichte sowie Regulierung der Feuchtigkeit und Ladung eine verbesserte Pulverdispergierbarkeit bereitgestellt werden.

Zu diesem Zweck umfassen die perforierten Mikrostrukturen Poren, Hohlräume, Vertiefungen, Defekte oder andere Zwischenräume, welche den Oberflächenkontakt zwischen den Teilchen verringern, wodurch die Kräfte zwischen den Teilchen minimiert werden. Die meisten feinen Pulver z. In dieser Hinsicht können die Hauptkräfte, welche die Teilchenwechselwirkungen regulieren, typischerweise in Kräfte mit langer und kurzer Reichweite eingeteilt werden.

Die letzteren zwei Kräfte mit kurzer Reichweite unterscheiden sich von den anderen insofern, als sie vorkommen, wenn bereits ein Kontakt zwischen den Teilchen besteht. Ein Hauptvorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass diese Anziehungskräfte durch die Verwendung der hier beschriebenen perforierten Mikrostrukturen wesentlich abgeschwächt oder verringert werden können.

Für Fachleute ist es erkennbar, dass die Van-der-Waals- VDW -Anziehungskraft mit einer kurzen Reichweite auftritt und mindestens teilweise von dem Oberflächenkontakt zwischen den wechselwirkenden Teilchen abhängt.

Ferner tritt, wie vorstehend gezeigt, die elektrostatische Kraft, welche die Pulver beeinflusst, auf, wenn eines oder beide Teilchen elektrisch geladen sind. Im einfachsten Fall können die elektrischen Ladungen unter Verwendung des Coulombschen Gesetzes beschrieben werden. Ein Weg zur Modulation oder Verringerung der elektrostatischen Kräfte zwischen den Teilchen besteht darin, dass eines oder beide Teilchen nicht-leitende Oberflächen aufweisen.

Widerstandsbehaftete oder nicht-leitende Komponenten sind Materialien, die weder als effizienter Elektronendonor noch als -akzeptor fungieren. In dieser Hinsicht können beispielhafte Gruppen wie folgt eingeordnet werden: Materialien, wie Phospholipide und fluorierte Treibmittel die bis zu einem gewissen Grad in den sprühgetrockneten Pulvern zurückgehalten werden können , sind bevorzugt, da sie gegenüber einer Teilchenaufladung einen Widerstand bereitstellen können.

Ferner können die elektrostatischen Kräfte, falls notwendig, auch unter Verwendung von Elektrisierungs- und Aufladungsverfahren beeinflusst und minimiert werden. Zusätzlich zu den überraschenden Vorteilen, die vorstehend beschrieben wurden, erlaubt die vorliegende Erfindung ferner die Abschwächung oder Verringerung von Wasserstoffbrückenbindungen und Brückenbindungen in Flüssigkeiten. Wie Fachleuten bekannt ist, können sich sowohl Wasserstoffbrückenbindungen als auch Brückenbildung durch Flüssigkeiten aus der Feuchtigkeit ergeben, die durch das Pulver absorbiert wird.

Im Allgemeinen erzeugen höhere Feuchtigkeiten bei hydrophilen Oberflächen höhere Kräfte zwischen den Teilchen. Der Gleitwinkel ist als der Winkel definiert, der sich bildet, wenn ein Pulverkegel auf eine flache Oberfläche geschüttet wird.

Der Scherindex wird als zuverlässiger und leicht zu bestimmen angesehen, obwohl seine Messung zeitaufwändiger als die des Gleitwinkels ist. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass das von Amidon und Houghton umrissene experimentelle Verfahren G. In der vorliegenden Erfindung sind Pulver mit einem Scherindex von weniger als etwa 0,98 wünschenswert.

Stärker bevorzugt weisen Pulver, die in den offenbarten Zusammensetzungen, Verfahren und Systemen verwendet wurden, Scherindizes von weniger als etwa 1,1 auf. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt der Scherindex weniger als etwa 1,3 oder sogar weniger als etwa 1,5. Es ist auch erkennbar, dass von den Rieseleigenschaften der Pulver gezeigt wurde, dass sie mit den Messungen der Schüttdichte gut korrelieren.

Die Fähigkeit, Pulver mit niedriger Schüttdichte, die eine bessere Rieselfähigkeit aufweisen, herzustellen, betont weiter die neue und unerwartete Art der vorliegenden Erfindung.

Ferner ist es erkennbar, dass die verringerten Anziehungskräfte z. Van-der-Waals-Kräfte, elektrostatische Kräfte, Wasserstoffbrückenbindungen und Brückenbindungen durch Flüssigkeiten etc. Für Fachleute ist es erkennbar, dass eine wesentliche Verringerung der Ablagerung im Rachen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, zu einer entspechenden Verringerung von damit verbundenen lokalen Nebenwirkungen, wie Rachenreizung und Candidiasis, führt.

Was das vorteilhafte Ablagerungsprofil anbelangt, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, ist es allgemein bekannt, dass MDI-Treibmittel typischerweise suspendierte Teilchen mit einer hohen Geschwindigkeit aus der Vorrichtung gegen die Rückseite des Rachens drängen. Ferner wird das unerwünschte Verabreichungsprofil von herkömmlichen Pulverzubereitungen auch unter den Bedingungen einer niedrigen Teilchengeschwindigkeit gezeigt, wie sie bei DPI-Vorrichtungen vorkommt.

Im Allgemeinen ist dieses Problem inhärent, wenn massive, dichte Teilchen, welche für eine Aggregation anfällig sind, in Aerosolform gebracht werden. Dennoch führen die neuen und unerwarteten Eigenschaften der stabilisierten Dispersionen, wie vorstehend diskutiert, nach der Verabreichung aus einer Inhalationsvorrichtung, wie einem DPI, MDI, Zerstäuber oder Vernebler, zu einer überraschend geringen Ablagerung im Rachen.

Ferner ermöglicht die hochporöse Art der Teilchen ein schnelles Entweichen des Treibmittels innerhalb der perforierten Mikrostruktur und einen Abfall der Teilchendichte vor dem Auftreffen auf den Rachen.

Folglich wird ein wesentlich höherer Prozentgehalt des verabreichten biologischen Wirkstoffes in den Atemwegen der Lunge abgelagert, wo er effizient absorbiert werden kann. Was die Inhalationstherapien anbelangt, ist es für Fachleute erkennbar, dass die Pulver aus perforierten Mikrostrukturen besonders in DPIs verwendbar sind. Herkömmliche DPIs oder Trockenpulverinhalatoren umfassen pulverisierte Formulierungen und Vorrichtungen, mit denen eine vorher festgelegte Dosis eines Medikaments entweder allein oder in einer Mischung mit Lactoseträgerteilchen als feiner Nebel oder Aerosol eines Trockenpulvers zur Inhalation verabreicht wird.

DPI-Formulierungen werden typischerweise in Einzeldosiseinheiten abgepackt oder sie verwenden Reservoirsysteme, die durch manuelle Überführung der Dosis in die Vorrichtung Mehrfachdosen abgeben können. Auf jeden Fall erfordern Verabreichungssysteme für eine Einheitsdosis, dass die Dosis der Pulverformulierung der Vorrichtung als Einzeleinheit vorgelegt wird.

Mit diesem System wird die Formulierung vorher in Dosierungsvertiefungen gefüllt, die in Folie verpackt oder in Blisterstreifen vorgelegt werden können, um ein Eindringen von Feuchtigkeit zu verhindern. Die meisten Einheitsdosisbehälter, die für DPIs bestimmt sind, werden unter Verwendung eines Verfahrens mit festgelegtem Volumen gefüllt.

Folglich bestehen physikalische Einschränkungen hier die Dichte bezüglich der minimalen Dosis, die in eine Einheitsverpackung abgemessen werden kann, welche durch die Rieselfähigkeit und Schüttdichte des Pulvers vorgegeben ist. Umgekehrt stellen Verabreichungssysteme mit einem Massereservoir eine genaue Menge des Pulvers, das bei der einzelnen Verabreichung abgemessen werden soll, für bis zu ungefähr Dosen bereit.

Wieder ähnlich wie bei den Einheitsdosissystemen wird das Pulver unter Verwendung einer Zelle oder Kammer mit festgelegtem Volumen, in die das Pulver gefüllt wird, abgemessen. Somit ist die Dichte des Pulvers ein Hauptfaktor, der die minimale Dosis, die mit dieser Vorrichtung verabreicht werden kann, einschränkt.

Während des Inhalationsvorgangs treffen die Trägerteilchen auf Scherkräfte, wodurch einige der mikronisierten Arzneistoffteilchen von der Oberfläche der Lactoseteilchen abgetrennt werden. Es ist erkennbar, dass die Arzneistoffteilchen nachfolgend in die Lunge transportiert werden. Die Effizienz der Verabreichung der Arzneistoffteilchen ist durch ihren Grad an Haftung auf den Trägerteilchen und ihre aerodynamische Eigenschaft vorgegeben. Die Desaggregation kann durch Verbesserung der Formulierung, des Verfahrens und der Vorrichtungskonstruktion erhöht werden.

Dieses Verfahren stellt passivere Stellen für die Haftung der mikronisierten Arzneistoffteilchen bereit. Es zeigte sich, dass diese tertiäre Mischung mit dem Arzneistoff statistisch signifikante Erhöhungen des Anteils an feinen Teilchen bereitstellt. Um die Teilchenablagerung weiter zu erhöhen, sind viele DPIs so konstruiert, dass sie eine Desaggregation bereitstellen, indem die Dosierungsform über Prallflächen oder durch gewundene Kanäle geleitet wird, welche die Rieseleigenschaften stören.

Obwohl Verbesserungen der Desaggregation bereitgestellt werden können, besteht mit den gegenwärtigen DPI-Vorrichtungen insofern noch ein erhebliches Problem, als sich mit einer erhöhten Einatmungsleistung eine Zunahme der einatembaren Dosis ergibt. Dies ist die Folge eines erhöhten Anteils an feinen Teilchen, welcher der erhöhten Desaggregation von Teilchenagglomeraten entspricht während der Luftstrom durch den Inhalator mit einer erhöhten Einatmungsleistung zunimmt.

Folglich ist die Genauigkeit der Dosierung beinträchtigt, was zu Komplikationen führt, wenn die Vorrichtungen zur Verabreichung von hochwirksamen Arzneistoffen an empfindliche Bevölkerungsgruppen, wie Kinder, Jugendliche und ältere Personen, verwendet werden.

Ferner könnte die mit herkömmlichen Zubereitungen verbundene Dosierungsungenauigkeit die Arzneimittelzulassung erschweren. In völligem Gegensatz dazu beseitigen die durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Pulver aus perforierten Mikrostrukturen viele der Schwierigkeiten, die mit Trägerzubereitungen des Standes der Technik verbunden sind.

In dieser Hinsicht stellt die vorliegende Erfindung Formulierungen bereit, in denen das Medikament und die Inzipienten oder Treibmittel bevorzugt mit den perforierten Mikrostrukturen verbunden sind oder diese umfassen. Die Fähigkeit, kleine Mengen wirksam abzumessen, ist für ein niedrig dosiertes Steroid, lang wirkende Bronchodilatatoren und neue Protein- oder Peptidmedikamente, die für eine Verabreichung mit einem DPI vorgeschlagen wurden, von besonderer Bedeutung.

Ferner vereinfacht die Fähigkeit, Teilchen ohne damit verbundene Trägerteilchen wirksam zu verabreichen, die Produktformulierung und das Einfüllen und verringert unerwünschte Nebenwirkungen. Wie vorstehend diskutiert, zeigen die hohlen, porösen Pulver bessere Rieseleigenschaften im Vergleich zu entsprechenden Pulvern, die im Wesentlichen keine Poren haben, was durch das hier beschriebene Gleitwinkel- oder Scherindexverfahren gemessen wurde.

In dieser Hinsicht wird die Theorie aufgestellt, dass die perforierten Mikrostrukturen, die Poren, Hohlräume, Vertiefungen, Defekte oder andere Zwischenräume umfassen, zu den Rieseleigenschaften des Pulvers beitragen, indem sie die Kontaktfläche zwischen den Teilchen verringern und die Kräfte zwischen den Teilchen minimieren. Ferner können die Verwendung von Phospholipiden in bevorzugten Ausführungsformen und die Retention von fluorierten Treibmitteln ebenfalls zu Verbesserungen der Rieseleigenschaften der Pulver beitragen, indem sie die Ladung und die Stärke der elektrostatischen Kräfte sowie den Feuchtigkeitsgehalt abschwächen.

Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Vorteilen zeigen die offenbarten Pulver günstige aerodynamische Eigenschaften, die sie zur Verwendung in DPIs besonders wirksam machen. Wegen ihrer hohen Porosität und niedrigen Dichte erlaubt die Verabreichung der perforierten Mikrostrukturen mit einem DPI eine erhöhte Teilchenablagerung in den peripheren Regionen der Lunge und folglich eine geringere Ablagerung im Rachen.

Eine derartige Teilchenverteilung erhöht die Ablagerung des verabreichten Mittels in der tieferen Lunge, was zur systemischen Verabreichung bevorzugt ist.

Zusammen mit ihrer Verwendung in einer Trockenpulverkonfiguration ist es erkennbar, dass die perforierten Mikrostrukturen in ein Suspensionsmedium eingebracht werden können, um stabilisierte Dispersionen bereitzustellen.

Ferner kann der biologische Wirkstoff zur Behandlung von lokalen oder systemischen Zuständen oder Erkrankungen verabreicht werden. Wenn Kombinationen biologischer Wirkstoffe verwendet werden, ist die Dosis jeder Komponente der Kombination im Allgemeinen die für jede Komponente verwendete, wenn sie allein verwendet wird.

Wie vorstehend diskutiert, umfassen die perforierten Mikrostrukturen Poren, Hohlräume, Vertiefungen, Defekte oder andere Zwischenräume, die es dem flüssigen Suspensionsmedium ermöglichen, die Teilchengrenze ungehindert zu durchdringen oder zu durchströmen. Besonders bevorzugte Ausführungsformen stellen perforierte Mikrostrukturen bereit, die sowohl hohl als auch porös sind und fast ein wabenförmiges oder schaumartiges Aussehen aufweisen. Wenn die perforierten Mikrostrukturen in das Suspensionsmedium d.

Ferner werden die Dichteunterschiede zwischen den definierten Teilchen und der kontinuierlichen Phase minimiert, indem die Mikrostrukturen mit dem Medium gefüllt werden, wodurch das Aufrahmen oder die Sedimentation der Teilchen wirksam verlangsamt wird. Die perforierten Mikrokügelchen und die stabilisierten Suspensionen, die aus diesen Mikrokügelchen bereitgestellt wurden, sind so mit vielen Verfahren zum Überführen in Aerosolform, wie MDI und Vernebelung, besonders kompatibel.

Ferner können die stabilisierten Dispersionen bei Anwendungen zur Instillation von flüssigen Dosen verwendet werden. Typische Suspensionen des Standes der Technik z.

Wie vorstehend diskutiert, sind VDW-Kräfte ursprünglich quantenmechanisch und können als Anziehungskräfte zwischen fluktuierenden Dipolen d. Wechselwirkungen zwischen induzierten Dipolen angesehen werden. Wenn zwei makroskopische Körper sich einander nähern, addieren sich die Dispersionsanziehungskräfte zwischen den Atomen.

Die so erhaltene Kraft weist eine deutlich längere Reichweite auf und hängt von der Geometrie der wechselwirkenden Körper ab. In dieser Hinsicht kann man die tatsächlichen Werte der Hamaker-Konstanten des Suspensionsmediums und der teilchenförmigen Komponenten verwenden, um die Kompatibilität der Dispersionsbestandteile zu bestimmen und um einen guten Hinweis hinsichtlich der, Stabilität der Zubereitung zu liefern.

In dieser Hinsicht wurde festgestellt, dass die Brechungsindexwerte vieler Verbindungen dazu neigen, sich mit der entsprechenden Hamaker-Konstante zu ändern.

Lediglich zum Zweck der Veranschaulichung werden die Brechungsindizes mehrerer Verbindungen, die mit den offenbarten Dispersionen kompatibel sind, in Tabelle I direkt nachstehend bereitgestellt: Übereinstimmend mit den vorstehend dargestellten kompatiblen Dispersionskomponenten ist es für Fachleute erkennbar, dass die Herstellung von Dispersionen, in denen die Komponenten eine Differenz im Brechungsindex von weniger als etwa 0,5 aufweisen, bevorzugt ist.

Es ist ferner erkennbar, dass der Brechungsindex des Suspensionsmediums und der Teilchen direkt gemessen werden oder unter Verwendung der Brechungsindizes der Hauptkomponente in der jeweiligen Phase näherungsweise angegeben werden kann. Für die perforierten Mikrostrukturen kann die Hauptkomponente auf einer gewichtsprozentualen Basis bestimmt werden.

Für das Suspensionsmedium wird die Hauptkomponente typischerweise auf einer volumenprozentualen Basis abgeleitet. Bei ausgewählten Anwendungen der vorliegenden Erfindung beträgt der Differenzwert des Brechungsindexes bevorzugt weniger als etwa 0,45, etwa 0,4, etwa 0,35 oder sogar weniger als etwa 0,3.

Für Fachleute ist es erkennbar, dass ein derartiges Matrix- oder Hüllenvolumen typischerweise wenig zu der Dichte des virtuellen Teilchens beiträgt, welche überwiegend durch das darin gefundene Suspensionsmedium vorgegeben ist. Natürlich können in ausgewählten Ausführungsformen die zur Herstellung der perforierten Mikrostruktur verwendeten Exzipienten so gewählt werden, dass sich die Dichte der so erhaltenen Matrix oder Hüllle der Dichte des umgebenden Suspensionsmediums annähert.

Es ist ferner erkennbar, dass die Verwendung von derartigen Mikrostrukturen es ermöglicht, dass sich die scheinbare Dichte der virtuellen Teilchen der des Suspensionsmediums annähert, was die anziehenden Van-der-Waals-Kräfte im Wesentlichen beseitigt.

Ferner werden, wie vorher diskutiert, die Komponenten der Mikroteilchenmatrix, soweit es in Anbetracht anderer Überlegungen möglich ist, bevorzugt so ausgewählt, dass sie sich der Dichte des Suspensionsmediums annähern.

Es sollte erkennbar sein, dass die Formulierung von Dispersionen des Standes der Technik mit Volumenanteilen, die sich einer dichten Packung nähern, im Allgemeinen zu drastischen Erhöhungen des viskoelastischen Verhaltens der Dispersion führt. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass der Volumenanteil der Teilchen als das Verhältnis des scheinbaren Volumens der Teilchen d.

Jedes System weist einen maximalen Volumenanteil oder Packungsanteil auf. Für nicht-kugelförmige Teilchen oder polydisperse Systeme sind die abgeleiteten Werte verschieden. Folglich wird der maximale Packungsanteil häufig als ein empirischer Parameter für ein bestimmtes System angesehen.

Umgekehrt sind Dispersionen, die perforierte Mikrostrukturen enthalten, die einen biologischen Wirkstoff, wie hier beschrieben, umfassen, sogar mit Anteilen mit niedrigem Volumen besonders stabil.

Folglich ermöglicht die vorliegende Erfindung die Herstellung und Verwendung von stabilisierten Dispersionen und besonders respiratorischen Dispersionen mit Volumenanteilen von weniger als 0,3. Bei einigen bevorzugten Anwendungen beträgt der Volumenanteil ungefähr 0,—0,3 und stärker bevorzugt 0,—0, Noch andere bevorzugte Anwendungen umfassen stabilisierte Suspensionen mit Volumenanteilen von ungefähr 0,01 bis ungefähr 0,1.

Die perforierten Mikrostrukturen können auch zur Stabilisierung von verdünnten Suspensionen von mikronisierten biologischen Wirkstoffen verwendet werden. Ferner können bei diesen Anwendungen die eingebrachten Mikrostrukturen auch eine enge Annäherung Aggregation der mikronisierten Arzneistoffteilchen verhindern.

Für Fachleute ist es ferner erkennbar, dass die stabilisierten Suspensionen oder Dispersionen, die auf den durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Pulvern beruhen, durch Dispergieren der Mikrostrukturen in dem ausgewählten Suspensionsmedium hergestellt werden können, welches dann in einen Behälter oder in ein Reservoir gegeben werden kann. In dieser Hinsicht können die stabilisierten Zubereitungen durch einfache Kombination der Komponenten in ausreichender Menge, um die gewünschte Endkonzentration in der Dispersion zu erzeugen, hergestellt werden.

Obwohl die Mikrostrukturen ohne mechanische Energie leicht dispergieren, ist die Anwendung von mechanischer Energie, um das Dispergieren zu unterstützen z. In einer anderen Ausführungsform können die Komponenten durch einfaches Schütteln oder eine andere Art der Bewegung gemischt werden. Das Verfahren wird bevorzugt unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, um jegliche nachteiligen Wirkungen von Feuchtigkeit auf die Suspensionsstabilität zu vermeiden.

Sobald sich die Dispersion gebildet hat, weist sie eine verringerte Anfälligkeit gegenüber Ausflockung und Sedimentation auf. Wie in der ganzen vorliegenden Beschreibung angegeben, sind die Dispersionen bevorzugt stabilisiert. Während es für Fachleute erkennbar ist, dass es mehrere Verfahren gibt, die zur Bewertung der Stabilität einer bestimmten Dispersion verwendet werden können, umfasst ein bevorzugtes Verfahren die Bestimmung der Aufrahmungs- oder Sedimentationszeit unter Verwendung eines Verfahrens der dynamischen Photosedimentation.

Wie aus Beispiel IX und 2 ersichtlich ist, umfasst ein bevorzugtes Verfahren, dass die suspendierten Teilchen einer Zentrifugalkraft unterzogen werden, und die Extinktion der Suspension als Funktion der Zeit gemessen wird. Eine schnelle Abnahme der Extinktion identifiziert eine Suspension mit schlechter Stabilität.

Die Aufrahmungszeit soll als die Zeit definiert werden, in der die suspendierten Arzneistoffteilchen bis zur Hälfte des Volumens des Suspensionsmediums aufrahmen. Entsprechend kann die Sedimentationszeit als die Zeit definiert werden, welche die Teilchen benötigen, um bis zur Hälfte des Volumens des flüssigen Mediums zu sedimentieren. Die Zeit, die erforderlich ist, damit die suspendierten Teilchen bis zur Hälfte des Volumens des Suspensionsmediums aufrahmen d.

Suspensionsformulierungen mit einer Aufrahmungszeit von mehr als 1 Minute sind bevorzugt und zeigen eine geeignete Stabilität. Stärker bevorzugt umfassen die stabilisierten Dispersionen Aufrahmungszeiten von mehr als 1, 2, 5, 10, 15, 20 oder 30 Minuten. In besonders bevorzugten Ausführungsformen zeigen die stabilisierten Dispersionen Aufrahmungszeiten von mehr als etwa 1, 1,5, 2, 2,5 oder 3 Stunden.

Im Wesentlichen entsprechende Zeitspannen für die Sedimentationszeiten zeigen kompatible Dispersionen an. Wie hier diskutiert, können die hier offenbarten stabilisierten Dispersionen bevorzugt durch Überführen in Aerosolform, wie mit einem Inhalator mit festgelegter Dosierung, an die Atemwege der Nase oder Lunge eines Patienten verabreicht werden.

Die Verwendung von derartigen stabilisierten Zubereitungen stellt, wie vorstehend beschrieben, eine besssere Reproduzierbarkeit der Dosis und eine verbesserte Ablagerung in der Lunge bereit. Durch die Atmung aktivierte MDIs sowie diejenigen, die andere Arten von Verbesserungen, die entwickelt wurden oder werden, umfassen, sind ebenfalls mit den stabilisierten Dispersionen und der vorliegenden Erfindung kompatibel.

Für Fachleute ist es erkennbar, dass derartige Wege allgemein bekannt sind, und dass die Dosierungs- und Verabreichungsverfahren für die stabilisierten Dispersionen der vorliegenden Erfindung leicht abgeleitet werden können. Die Dosierventile sind so konstruiert, dass sie pro Betätigung eine abgemessene Menge der Formulierung abgeben.

Die Ventile enthalten eine Dichtung, um ein Auslaufen des Treibmittels durch das Ventil zu verhindern. Geeignete Ventile sind von Herstellern, die in der Aerosolindustrie allgemein bekannt sind, zum Beispiel von Valois, Frankreich z. Spraymiser im Handel erhältlich. Jeder gefüllte Kanister wird günstigerweise vor der Verwendung in eine geeignete Leitungsvorrichtung oder ein geeignetes Betätigungselement eingepasst, um einen Inhalator mit festgelegter Dosierung zur Verabreichung des Medikaments in die Lunge oder Nasenhöhle eines Patienten herzustellen.

Geeignete Leitungsvorrichtungen umfassen zum Beispiel ein Ventilbetätigungselement und einen zylindrischen oder kegelartigen Kanal, durch den das Medikament aus dem gefüllten Kanister durch das Dosierventil, z. Was MDIs anbelangt, ist ein Vorteil der Pulverzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, dass ein beliebiges biokompatibles Suspensionsmedium mit einem entsprechenden Dampfdruck verwendet werden kann, um als Treibmittel zu wirken. Besonders bevorzugte Suspensionsmedien sind mit der Verwendung in einem Inhalator mit festgelegter Dosierung kompatibel.

Im Allgemeinen sollte das ausgewählte Suspensionsmedium biokompatibel d. Bevorzugt wirkt das Suspensionsmedium nicht als wesentliches Lösungsmittel für beliebige Komponenten, die in die perforierten Mikrokügelchen eingebracht wurden.

Es ist selbstverständlich, dass das Suspensionsmedium ein Gemisch aus verschiedenen Verbindungen umfassen kann, die ausgewählt wurden, um spezielle Eigenschaften zu verleihen. Zur Verwendung in den MDI-Suspensionmedien besonders geeignete Treibmittel sind die Treibmittelgase, die unter Druck bei Raumtemperatur verflüssigt werden können und nach der Inhalation oder topischen Verwendung sicher, toxikologisch unschädlich und frei von Nebenwirkungen sind.

In dieser Hinsicht können kompatible Treibmittel einen beliebigen Kohlenwasserstoff, Fluorkohlenstoff, Wasserstoff enthaltenden Fluorkohlenstoff oder Gemische davon umfassen, die einen ausreichenden Dampfdruck aufweisen, um nach der Aktivierung eines Inhalators mit festgelegter Dosierung wirksam Aerosole zu bilden. Die Treibmittel, die typischerweise als Fluorwasserstoffalkane oder HFAs bezeichnet werden, sind besonders kompatibel.

Bevorzugt wird ein einzelner Perfluorkohlenstoff oder Wasserstoff enthaltender Fluorkohlenstoff als Treibmittel verwendet. Es ist wünschenswert, dass die Formulierungen keine Komponenten enthalten, welche das stratosphärische Ozon abbauen.

Es ist erkennbar, dass diese Verbindungen allein oder in Kombination mit mehreren flüchtigen Treibmitteln verwendet werden können. Es ist ein klarer Vorteil, dass derartige Verbindungen im Allgemeinen umweltfreundlich und biologisch nicht-reaktiv sind. Jede dieser Verbindungen kann somit allein oder in Kombination mit anderen Verbindungen d.

Zusammen mit den vorstehend erwähnten Ausführungsformen können die stabilisierten Dispersionen auch in Verbindung mit Verneblern verwendet werden, um ein in Aerosolform vorliegendes Medikament bereitzustellen, das an die Atemwege der Lunge eines Patienten, der es benötigt, verabreicht werden kann. Durch die Atmung aktivierte Vernebler sowie diejenigen, die andere Arten von Verbesserungen, die entwickelt wurden oder werden, umfassen, sind ebenfalls mit den stabilisierten Dispersionen und den Pulverzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kompatibel.

Hier umfasst das in Aerosolform vernebelte Medikament, das verabreicht werden soll bevorzugt an die Atemwege der Lunge , kleine Tröpfchen des Suspensionsmediums, das mit den perforierten Mikrostrukturen, die einen biologischen Wirkstoff umfassen, verbunden ist. Die stabilisierten Dispersionen werden typischerweise in ein Flüssigkeitsreservoir gegeben, das betriebsbereit mit einem Vernebler verbunden ist.

Die speziellen Volumina der bereitgestellten Zubereitung, die Vorrichtungen zum Füllen des Reservoirs etc. Die vorliegende Erfindung ist natürlich mit Einzeldosisverneblern und Mehrfachdosisverneblern gänzlich kompatibel. Zubereitungen für traditionelle Vernebler des Standes der Technik umfassen typischerweise wässrige Lösungen des ausgewählten Arzneimittels. Für derartige Zubereitungen für Vernebler des Standes der Technik ist schon lange anerkannt, dass eine Schädigung der eingebrachten therapeutischen Verbindung die Wirksamkeit stark verringern kann.

Bei herkömmlichen, wässrigen Zubereitungen für Mehrfachdosisvernebler ist zum Beispiel eine bakterielle Verunreinigung ein konstantes Problem. Ferner kann das löslich gemachte Medikament ausfallen oder sich mit der Zeit zersetzen, was das Verabreichungsprofil nachteilig beeinflusst.

Die Fällung des eingebrachten biologischen Wirkstoffes kann zu einem Teilchenwachstum führen, das eine wesentliche Verringerung des Eindringen in die Lunge und eine entsprechende Abnahme der Bioverfügbarkeit zur Folge hat. Die vorliegende Erfindung überwindet diese und andere Schwierigkeiten, indem sie Verfahren zur Herstellung von Pulvern zur Herstellung von stabilisierten Dispersionen mit einem Suspensionsmedium bereitstellt, das bevorzugt eine fluorierte Verbindung d.

Besonders bevorzugte Anwendungen der vorliegenden Erfindung umfassen Fluorchemikalien, die bei Raumtemperatur flüssig sind. Wie vorstehend gezeigt, stellt die Verwendung von derartigen Verbindungen, ob als kontinuierliche Phase oder als Suspensionsmedium, mehrere Vorteile gegenüber Zubereitungen zur Inhalation von Flüssigkeiten des Standes der Technik bereit.

Im Gegensatz zu wässrigen Lösungen beeinflussen Fluorchemikalien ferner den Gasaustausch nach der Verabreichung über die Lunge nicht negativ. Im Gegenteil können sie tatsächlich den Gasaustausch verbessern und aufgrund ihrer einzigartigen Benetzungseigenschaften können sie einen in Aerosolform vorliegenden Strom von Teilchen tiefer in die Lunge transportieren, wodurch die systemische Verabreichung des gewünschten Arzneistoffes verbessert wird.

Was die Verabreichung in vernebelter Form anbelangt, wird in der Regel zusätzliche Energie angewendet, um Tröpfchen bereitzustellen, die ausreichend klein sind, um tief in die Lunge Transportiert zu werden. Somit wird zusätzliche Energie benötigt, wie sie durch einen Hochgeschwindigkeitsgasstrom oder einen piezoelektrischen Kristall bereitgestellt wird.

Zwei weit verbreitete Arten von Verneblern, Strahlvernebler und Ultraschallvernebler, stützen sich auf die vorstehend erwähnten Verfahren der Anwendung von zusätzlicher Energie auf die Flüssigkeit während der Zerstäubung.

Bezogen auf die Verabreichung von biologischen Wirkstoffen über die Lunge an den systemischen Kreislauf durch Vernebelung, konzentrierte sich die jüngste Forschung auf die Verwendung von tragbaren Handultraschallverneblern, die auch als abgemessene Lösungen bezeichnet werden. Diese Vorrichtungen fallen in drei allgemeine Kategorien. Die erste Kategorie umfasst reine piezoelektrische Einzelbolusvernebler, wie die von Mütterlein et al. In einer anderen Kategorie kann der erwünschte Aerosolnebel durch Einzelbolusvernebler mit Mikrokanalextrusion, wie die in dem U.

Die meisten Vorrichtungen werden manuell betätigt, es existieren jedoch einige Vorrichtungen, die durch die Atmung betätigt werden. Durch die Atmung betätigte Vorrichtungen funktionieren, indem sie ein Aerosol freisetzen, wenn die Vorrichtung das Einatmen des Patienten durch einen Schaltkreis wahrnimmt.

Durch die Atmung betätigte Vernebler können auch in Reihe auf den Ventilationskreislauf eines Beatmungsgerätes gesetzt werden, um ein Aerosol in den Luftstrom freizusetzen, der die Einatmungsgase für einen Patienten umfasst. Ohne Rücksicht darauf, welche Art von Vernebler verwendet wird, ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, dass biokompatible, nicht-wässrige Verbindungen als Suspensionsmedien verwendet werden können.

Bevorzugt können sie nach der Anwendung von Energie Aerosole bilden. Es ist erkennbar, dass das Suspensionsmedium ein Gemisch aus verschiedenen Verbindungen umfassen kann, die ausgewählt wurden, um spezielle Eigenschaften zu verleihen. Es ist ebenfalls erkennbar, dass die perforierten Mikrostrukturen bevorzugt in dem Suspensionsmedium unlöslich sind, wodurch stabilisierte Medikamentteilchen bereitgestellt werden, und ein ausgewählter biologischer Wirkstoff wirksam vor einer Zersetzung geschützt wird, wie sie während einer längeren Lagerung in wässriger Lösung vorkommen könnte.

Das ausgewählte Suspensionsmedium ist bevorzugt bakteriostatisch. Die Suspensionsformulierung schützt auch den biologischen Wirkstoff vor der Zersetzung während des Vernebelungsverfahrens. Im Allgemeinen können die beabsichtigten Kohlenwasserstoffe oder hochfluorierten oder perfluorierten Verbindungen lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Verbindungen sein.

Es ist ebenfalls beabsichtigt, dass herkömmliche Strukturderivate dieser Fluorchemikalien und Kohlenwasserstoffe ebenso innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.

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Ferner ist es erkennbar, dass die verringerten Anziehungskräfte z. Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von perforierten Mikrostrukturen, welche einen biologischen Wirkstoff umfassen.

Closed On:

In dieser Hinsicht kann man die tatsächlichen Werte der Hamaker-Konstanten des Suspensionsmediums und der teilchenförmigen Komponenten verwenden, um die Kompatibilität der Dispersionsbestandteile zu bestimmen und um einen guten Hinweis hinsichtlich der, Stabilität der Zubereitung zu liefern.

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